Povzetek: Raziskovalci so se poglobili v proces podaljšane nevrogeneze pri ljudeh in raziskali amiloidni prekurzorski protein (APP). Zaradi drobljenja APP nastanejo amiloidni peptidi, povezani z Alzheimerjevo boleznijo.
Študija je pokazala, da APP uravnava čas nevrogeneze z nadzorom razmnoževanja matičnih celic in nastajanja novih nevronov. Nepravilnosti v APP bi lahko povzročile prezgodnjo nevrogenezo in povečan celični stres, kar bi lahko bilo podlaga za Alzheimerjevo bolezen pozneje v življenju.
Ključna dejstva:
- Amiloidni prekurzorski protein (APP), povezan z Alzheimerjevo boleznijo, uravnava čas nevrogeneze pri ljudeh.
- Nepravilnosti v APP lahko povzročijo prezgodnjo nevrogenezo in s tem velik celični stres, ki ima lahko kasneje opazne posledice.
- Študija kaže, da bi lahko nevrodegenerativne bolezni izvirale iz zgodnjih nevrorazvojnih motenj, ki se lahko sčasoma še poslabšajo zaradi življenjskega sloga in okoljskih dejavnikov.
Vir: Pariški inštitut za možgane
V možganski skorji se nevrogeneza - nastajanje nevronskih celic iz matičnih celic - začne pri plodu po 5. tednu nosečnosti in je do 28. tedna skoraj končana. Gre za zapleten proces z natančno nastavljenimi mehanizmi.
"Pri ljudeh nevrogeneza traja še posebej dolgo v primerjavi z drugimi vrstami," pojasnjuje Khadijeh Shabani, podoktorska raziskovalka na Pariškem inštitutu za možgane.
"Nevronske matične celice ostanejo v stanju progenitorja dlje časa. Šele pozneje se diferencirajo v glialne celice, astrocite ali oligodendrocite, ki tvorijo zgradbo možganov in hrbtenjače."
Raziskovalci do zdaj niso vedeli, kako se uravnava ravnovesje med proliferacijo matičnih celic in diferenciacijo v več vrst celic. Predvsem pa se niso zavedali, ali bi lahko izjemno dolgotrajna nevrogeneza pri človeku omogočila nastanek ranljivosti, značilnih za našo vrsto, kot so nevrodegenerativne bolezni.
Da bi bolje razumeli, kako se naši možgani oblikujejo v tem ključnem obdobju, so raziskovalci iz skupine "Razvoj možganov" pod vodstvom Bassema Hassana na pariškem inštitutu za možgane raziskali.
APP, vodnik proizvodnje nevronov
"Zanimal nas je amiloidni prekurzorski protein ali APP, ki je močno izražen med razvojem živčnega sistema," pravi Hassan.
"To je vznemirljiva raziskovalna tarča, saj pri njegovi fragmentaciji nastajajo znani amiloidni peptidi, katerih toksično kopičenje je povezano s smrtjo nevronov, ki jo opažamo pri Alzheimerjevi bolezni. Zato domnevamo, da ima lahko APP osrednjo vlogo v zgodnjih fazah bolezni."
Pri številnih vrstah je APP vpleten v različne biološke procese, na primer pri popravljanju možganskih poškodb, uravnavanju celičnega odziva po pomanjkanju kisika ali nadzoru plastičnosti možganov. Zelo se izraža med diferenciacijo in migracijo kortikalnih nevronov, kar kaže na bistveno vlogo pri nevrogenezi. Kaj pa ljudje?
Za sledenje izražanju APP med razvojem človeških možganov so raziskovalci uporabili podatke celičnega sekvenciranja, pridobljene od ploda v desetih tednih in nato v 18 tednih nosečnosti. Ugotovili so, da se je beljakovina najprej izrazila v šestih vrstah celic, nekaj tednov pozneje pa v 16 vrstah celic.
Nato so s tehniko genetskih škarij CRISPR-Cas9 ustvarili nevronske matične celice, v katerih APP ni bil izražen. Te gensko spremenjene celice so nato primerjali s celicami, pridobljenimi iz in vivo.
"Ta primerjava nam je dala dragocene podatke," pojasnjuje Shabani. Opazili smo, da so nevronske matične celice brez APP proizvajale veliko več nevronov, hitreje in manj nagnjene k proliferaciji v stanju progenitornih celic."
Ekipa je dokazala, da je APP vključen v dva natančno nastavljena genetska mehanizma: na eni strani v kanonično signalizacijo WNT, ki nadzira proliferacijo matičnih celic, in aktivacijo AP-1, ki sproži proizvodnjo novih nevronov. Z delovanjem na ta dva vzvoda lahko APP uravnava čas nevrogeneze.
Človeška nevrogeneza, vse preveč človeška
Medtem ko izguba APP močno pospeši nevrogenezo možganov pri ljudeh, to ne velja za glodavce.
"V mišjih modelih je nevrogeneza že zelo hitra - prehitra, da bi jo pomanjkanje APP še pospešilo. Lahko si predstavljamo, da je regulativna vloga tega proteina pri miših zanemarljiva, medtem ko je za razvoj nevrološke vrste bistvenega pomena: da bi naši možgani dobili svojo končno obliko, morajo v zelo dolgem obdobju in po določenem načrtu ustvariti ogromne količine nevronov.
"Z APP povezane nepravilnosti bi lahko povzročile prezgodnjo nevrogenezo in velik celični stres, katerega posledice bi bile opazne pozneje," predlaga Hassan.
"Poleg tega možganske regije, v katerih se pojavijo zgodnji znaki Alzheimerjeve bolezni, v otroštvu in mladostništvu tudi najdlje zorijo."
Kaj če bi bil čas nastanka človeške nevrogeneze neposredno povezan z mehanizmi nevrodegeneracije?
Čeprav se nevrodegenerativne bolezni običajno diagnosticirajo med 40. in 60. letom starosti, raziskovalci menijo, da se klinični znaki pojavijo več desetletij po začetku propadanja nekaterih nevronskih povezav. Izguba povezanosti lahko odraža nepravilnosti na molekularni ravni, ki so prisotne že v otroštvu ali celo prej.
Potrebne bodo nadaljnje študije, ki bodo potrdile, da ima APP osrednjo vlogo pri nevrorazvojnih motnjah, ki so podlaga za Alzheimerjevo bolezen.
V tem primeru bi lahko menili, da "te motnje vodijo v nastanek možganov, ki ob rojstvu delujejo normalno, vendar so še posebej občutljivi na določene biološke dogodke - kot so vnetje, ekscitotoksičnost ali somatske mutacije - in nekatere okoljske dejavnike, kot so slaba prehrana, pomanjkanje spanja, okužbe itd.," dodaja raziskovalec.
"Sčasoma lahko ti različni stresi privedejo do nevrodegeneracije - pojava, ki je značilen za človeško vrsto in je še posebej viden zaradi podaljševanja pričakovane življenjske dobe."
O tej novici o raziskavah Alzheimerjeve bolezni in nevrogeneze
Avtor: Marie Simon
Vir: Pariški inštitut za možgane
Kontaktna oseba: Marie Simon - Pariški inštitut za možgane
Slika: Sliko je posodil Neuroscience News
Izvirna raziskava: Odprti dostop.
"Za časovno ravnovesje med samoobnovo in diferenciacijo človeških nevronskih matičnih celic je potreben amiloidni prekurzorski protein", ki so ga napisali Khadijeh Shabani in drugi. Napredek v znanosti
Povzetek
Za časovno ravnovesje med samoobnovo in diferenciacijo človeških nevronskih matičnih celic je potreben amiloidni prekurzorski protein
Neurogenesis v razvijajoči se možganski skorji poteka še posebej počasi, deloma zato, ker kortikalni nevronski progenitorji razmeroma dolgo ohranjajo svoje progenitorsko stanje, medtem ko ustvarjajo nevrone. Kako se uravnava to ravnovesje med progenitorskim in nevrogenskim stanjem in ali prispeva k vrstno specifičnemu časovnemu oblikovanju možganov, je slabo znano.
V tem prispevku smo pokazali, da je za značilno sposobnost človeških nevronskih progenitornih celic (NPC), da dlje časa ostanejo v progenitornem stanju, ko ustvarjajo nevrone, potreben protein amiloidni prekurzor (APP).
Nasprotno pa je APP nepotreben v mišjih NPC, v katerih poteka nevrogeneza veliko hitreje. Mehanistično APP celično avtonomno prispeva k podaljšani nevrogenezi z zaviranjem transkripcijskega faktorja proneurogenega aktivatorskega proteina-1 in omogočanjem kanonične signalizacije WNT.
Predlagamo, da APP homeostatično uravnava ravnovesje med samoobnovo in diferenciacijo, kar lahko prispeva k časovnim vzorcem nevrogeneze, značilnim za človeka.
