Povzetek: Nova slikovna sonda je razkrila povečanje redoks železa v možganskih predelih, kjer se pri Alzheimerjevi bolezni pojavljajo amiloidne obloge.
Vir: UT Austin
Vse več je dokazov, da ima železo v možganih lahko vlogo pri Alzheimerjevi bolezni.
Nova slikovna sonda je prvič pokazala, da je v istih predelih možganov, kjer se pojavljajo amiloidne beta obloge, povezane z Alzheimerjevo boleznijo, povečan tudi redoks železa, kar pomeni, da je železo v teh predelih bolj reaktivno ob prisotnosti kisika.
Njihova slikovna sonda bi lahko prinesla še več podrobnosti o vzrokih Alzheimerjeve bolezni in pomagala pri iskanju novih zdravil za njeno zdravljenje.
Ekipa z Univerze v Teksasu v Austinu in Univerze Illinois v Urbani-Champaignu je danes objavila študijo o novi tehniki slikanja in ugotovitve v Napredek v znanosti.
"Povezava med redoks železom in Alzheimerjevo boleznijo je črna skrinjica," je povedal Yi Lu, avtor prispevka in profesor kemije na univerzi UT Austin. "Najbolj vznemirljivo se mi zdi, da imamo zdaj način, kako osvetliti to črno skrinjico, da bomo lahko začeli podrobneje razumeti celoten proces."
Pred približno desetimi leti so znanstveniki odkrili feroptozo, proces v telesu, ki je odvisen od povišane ravni železa, povzroča celično smrt in ima ključno vlogo pri nevrodegenerativnih boleznih, kot je Alzheimerjeva bolezen.
Znanstveniki so z magnetno resonanco na živih bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo ugotovili, da imajo ti bolniki običajno povišano raven železa v možganih, čeprav ta metoda ne razlikuje med različnimi oblikami železa.
Vse te ugotovitve kažejo, da ima železo lahko vlogo pri uničevanju možganskih celic pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo.
V novi študiji so raziskovalci razvili fluorescenčne senzorje na osnovi DNK, ki lahko zaznajo dve različni obliki železa (Fe2+ in Fe3+) hkrati v celičnih kulturah in možganskih rezinah miši, gensko spremenjenih za posnemanje Alzheimerjeve bolezni. Eno tipalo sveti zeleno za Fe2+ druga pa sveti rdeče za Fe3+. To je prva slikovna tehnika, ki lahko hkrati zazna obe obliki železa v celicah in tkivih ter prikaže njuno količino in prostorsko porazdelitev.
"Najboljši del našega senzorja je, da lahko zdaj vizualiziramo spremembe Fe2+ in Fe3+ in njihova razmerja na posameznih lokacijah," je povedal Yuting Wu, soavtor študije in podoktorski raziskovalec v Luovem laboratoriju na univerzi UT Austin. "Spremenimo lahko en parameter naenkrat in preverimo, ali se spremenijo obloge ali oksidativna stanja železa."
Ta sposobnost bi jim lahko pomagala bolje razumeti, zakaj je povečano razmerje Fe3+ v Fe2+ v lokaciji plakov amiloida beta in ali je povečan redoks železa vključen v nastanek plakov.
Drugo ključno vprašanje je, ali je redoks železa neposredno vključen v celično smrt pri Alzheimerjevi bolezni ali je le stranski produkt. Raziskovalci nameravajo to vprašanje raziskati na miših z Alzheimerjevo boleznijo. Če bodo nadaljnje raziskave pokazale, da železo in njegove redoks spremembe dejansko povzročajo celično smrt pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo, bo ta informacija lahko predstavljala potencialno novo strategijo za razvoj zdravil.
Z drugimi besedami, morda zdravilo, ki spremeni razmerje Fe3+ v Fe2+ lahko pomaga zaščititi možganske celice. Novo slikovno sondo bi lahko uporabili za testiranje, kako dobro kandidati za zdravila delujejo pri spreminjanju razmerja.
Za razvoj senzorjev so znanstveniki najprej najeli komercialni laboratorij, ki je s kemičnim postopkom, imenovanim sinteza oligonukleotidov, izdelal knjižnico 100 bilijonov kratkih verig DNK.
Nato so izvedli postopek preverjanja, da bi našli tiste niti, ki prepoznajo - ali v kemijskem jeziku "se tesno vežejo na določeno obliko železa in z njo izvedejo katalitično reakcijo" - določeno obliko železa in ne drugih oblik.
Za dokončanje senzorjev so bile dodane še druge komponente, vključno z molekulami, imenovanimi fluorofori, ki svetijo v določeni barvi, ko sonda prepozna določeno obliko železa.
Lu, ki je poleti 2021 svoj laboratorij z Univerze Illinois v Urbana-Champaignu preselil na UT Austin, je sodeloval s tamkajšnjimi raziskovalci, vključno s profesorjem kemije Liviujem Mirico.
Financiranje: To delo so podprli Nacionalni inštituti za zdravje, Združenje za Alzheimerjevo bolezen in Fundacija Roberta A. Welcha. Lu je nosilec Regentsove katedre za kemijo Richard J.V. Johnson - Welch.
O tej novici o raziskavah Alzheimerjeve bolezni
Avtor: Marc Airhart
Vir: UT Austin
Kontaktna oseba: Marc Airhart - UT Austin
Slika: Avtor slike je David Steadman/University of Texas at Austin
Izvirna raziskava: Odprti dostop.
"Sočasno slikanje Fe2+/Fe3+ kaže obogatitev Fe3+ s Fe2+ v možganih miši z Alzheimerjevo boleznijo", Yi Lu et al. Napredek v znanosti
Povzetek
Sočasno slikanje Fe2+/Fe3+ kaže, da je v možganih miši z Alzheimerjevo boleznijo Fe3+ bogatejši od Fe2+
Vizualizacija redoks aktivnih kovinskih ionov, kot so Fe2+ in Fe3+ ioni, so bistvenega pomena za razumevanje njihove vloge v bioloških procesih in človeških boleznih. Kljub razvoju slikovnih sond in tehnik je slikanje Fe2+ in Fe3+ hkrati v živih celicah z visoko selektivnostjo in občutljivostjo še niso poročali.
Izbrali in razvili smo fluorescenčne senzorje na osnovi DNAzima, ki so selektivni bodisi za Fe2+ ali Fe3+, ki razkriva zmanjšano vsebnost Fe3+/Fe2+ med feroptozo in povečano vsebnostjo Fe3+/Fe2+ v možganih miši z Alzheimerjevo boleznijo.
Povišane vrednosti Fe3+/Fe2+ je bilo opaženo predvsem na območjih amiloidnih plakov, kar kaže na povezavo med amiloidnimi plaki in kopičenjem Fe3+ in/ali pretvorbo Fe2+ v Fe3+.
Naši senzorji lahko omogočijo globok vpogled v biološke vloge redoks cikla labilnega železa.
